Еволюція антибіотиків: історія з давніх-давен до нашого часу. Частина 2

Продовжуємо нашу розповідь про антибактеріальні препарати. У другій частині мова піде про історію виникнення та розвитку антибіотиків.

Еволюція антибіотиків: історія з давніх-давен до нашого часу. Частина 2

Історія розвитку антибіотиків

350–550 роки

Історія антибіотиків починається ще задовго до винаходу пеніциліну. У останках скелету людини з історичної суданської області Нубії вчені виявили рештки тетрацикліну. Дослідники пояснили це лише тим, що в раціоні людей того часу були деякі речовини, що містили цей антибіотик. Інший приклад – дослідження тканин стегнових кісток скелетів з оазису Дахлех в Єгипті, де вчені також знайшли рештки тетрацикліну.

Припускають, що споживання тетрацикліну в цих районах захищало людей від захворювань, бо кількість хворих в суданській нубійської популяції була низькою, а в кістках з оазису Дахлех і зовсім не знайшли інфекцій.

Існують докази, що стародавні цивілізації використовували різні природні препарати для лікування, до прикладу, трави, мед чи фекалії тварин. Один з успішних методів – використання запліснявілого хліба на відкритих ранах. Про його корисні властивості говорили ще у Древньому Єгипті, Сербії, Китаї, Греції та в Римі.

1676 рік

Мікроскопіст Антоні ван Левенгук першим побачив бактерії за допомогою розробленого їм мікроскопу. Але після нього біля сотні років бактерії більше ніхто не бачив.

1855 рік

Під час Кримської війни французький хірург Шарль Емануель Седійо виявив, що гнійні рани декотрих солдат зафарбовують бинти в аквамариновий колір. Цей же лікар запропонував термін «мікроби», аби надати описання невидимим мікроорганізмам.

Але сам пігмент виявили лише в 1869 році мікробіолог Рудольф Еммеріх та хірург Оскар Льов. Вони помітили, що зелені бактерії інгібують (пригнічують) ріст інших мікробів.

Тоді вони виростили декілька партій синьогнійної палички (Pseudomonas aeruginosa) та використовували супернатант – надосадкову рідину – як ліки, але з перемінним успіхом. Ймовірно, отриманий фермент піоціаназа був першим антибіотиком для лікування інфекцій.

1859 рік

Мікробіологи Луї Пастер та Роберт Кох встановили зв’язок між окремими видами бактерій та хворобами за допомогою розмноження їх на штучних середовищах та тваринах. Так вони стали першими послідовниками мікробної теорії хвороб.

Кох вивчав збудників холери, сибірської виразки та туберкульозу. У 1905 році він отримав Нобелівську премію по фізіології та медицині за дослідження та відкриття щодо туберкульозу.

У 1882 році він схарактеризував постулати, котрі допомагають визначити, чи стали причиною інфекції бактерії. Проте, вперше їх сформулював патологоанатом та фізіолог Якоб Генле.

  1. Присутність збудника в кожному випадку хвороби має бути доведено виділенням у чистій культурі.
  2. Збудник не повинен виявлятися при інших хворобах.
  3. Виділений збудник повинен відтворювати хворобу в експериментальних тварин.
  4. Збудник має бути виділений від тварини при експериментально викликаній хворобі.

1905 рік

Дерматолог-сифілідолог Еріх Гоффман та протозоолог Фриц Шаудін відкрили збудник сифілісу – блідну трепонему. Шаудін побачив у полі мікроскопу незафарбовані мазки, котрі зробив Гофман з папули жінки, у яких був сифіліс.

1910 рік

Коли імунолог-бактеріолог Пауль Ерліх дізнався про блідну трепонему, він почав шукати ліки проти цієї хвороби. Сифіліс вважався практично невиліковною хворобою.

У 1907 році він виділив з виробничого миш’яку атоксилу, котрий використовували проти сонної хвороби, препарат №606. Його назвали арсфенаміном або ж сальварсаном, його продажем займалася компанія Hoechst. Перші клінічні випробування показали його ефективність проти сифілісу, у 1910 році Ерліх оголосив про своє відкриття суспільству.

Це, ймовірно, стало першим сучасним дієвим протимікробним засобом, але в серйозному розумінні цього слова він не міг бути антибіотиком.

Але вже пізніше з’ясувалося, що якщо пацієнту дати недостатню кількість ліків, то бактерія швидко виробляла імунітет до них. Таким чином, вчений відкрив імунітет до ліків – резистентність та в 1912 році створив новий препарат неосальварсан. Це були перші хіміотерапевтичні препарати направленої дії.

Дивовижно, що механізм роботи цих препаратів досі невідомий, а суперечки про їх хімічну структуру вирішилися лише у 2005 році.

1928 рік

Мікробіолог Олександр Флемінг, здається, був недостатньо охайним у своїй роботі. Коли він повернувся з відпустки, то помітив, що гриб Penicillium notatum забруднив всю культурну тарілку зі стафілококом, котру залишив відкритою. Де б не ріс гриб, у цій зоні бактерій не було.

Він виявив, що пеніцилін – це достатньо ефективний засіб навіть в низьких концентраціях проти розвитку стафілококу та одночасно менш токсичний засіб, ніж протимікробні засоби того часу.

Протягом 12 років він намагався зацікавити хіміків відкриттям, але в 1940 році сам же втратив цікавість до цього проєкту. В цьому ж році фармаколог та патолог Говард Флорі та біохімік Ернст Чейн представили метод очищення, котрий дозволив в 1945 році зробити пеніцилін більш доступним.

Але Флемінг не був першим, хто винайшов антибактеріальні властивості пеніциліну. У 1870 році сер Джон Скотт Бурдон-Сандерсон описав, як культивована рідина, покрита пліснявою, перешкоджає росту бактерій.

Через рік хірург Джозеф Лістер експериментував з Penicillium glaucium та з’ясував, що препарат має антибактеріальну дію на тканинах людини. У 1875 році доктор Джон Тиндалл представив Королівському суспільству експерименти з Penicillium notatum.

У 1897 році військовий лікар Ернест Дюшен з’ясував, як арабські хлопці лікують седільні виразки пліснявою, котра росла на їх сидіннях. Він використовував підтверджену форму Penicillium notatum та використовував її для лікування тифу у морських свинок.

1931 рік

Фармацевтична компанія Bayer розробила перший синтетичний антибактеріальний препарат пронтозіл, з’єднавши синтезований в 1908 році протимікробний препарат сульфаніламід та барвник. Засіб був ефективним для лікування стрептококової інфекції у мишей.

У 1933 році ліки використали для лікування хлопчика, котрий помирав від стафілококової септицемії.

У 1935 році дослідники зрозуміли, що барвник не потрібен так, як діюча речовина все-таки сульфаніламід. З того часу почалася ера сульфаніламідів – синтетичних протимікробних препаратів.

1940 – 1962 роки

Почалась «золота ера» антибіотиків. За цей період винайшли більшість різновидів антибіотиків, котрі використовуються сьогодні для лікування, наприклад, тетрациклін та ванкоміцин.

Кращим джерелом нових агентів були інші природні мікроорганізми. У 1944 році із Streptomyces griseus, організму, який виявили в землі, виділили стрептоміцин. Після цього почався всесвітній пошук ліків по різних куточках нашої планети.

У 1952 році в ґрунті острова Борнео знайшли мікроорганізми Streptomyces orientalis та виділили з них ванкоміцин. Ліки почали застосовувати для лікування у 1958 році.

До цього часу стійкість до антибіотиків стала очевидною. Тоді вчені почали шукати нові способи покращити існуючі лікарські засоби.

У 1959 році фармацевтична компанія Beecham розробила метицілін — антибіотик проти грам-позитивних бактерій, до прикладу, золотистого стафілокока. До того часу він вже виробив стійкість до більшості пеніцилінів.

У 1960-х роках почали з’являтися цефалоспорини. Зараз їх розділяють на чотири покоління відповідно до їх спектру активності.

Завдяки винаходу антибіотиків тривалість життя між 1944 та 1972 роками збільшилась на 8 років.

1970-і роки

Швидкість виявлення нових видів лікарських засобів раптово впала. Проблема резистентності зростала. Саме через це дослідники шукали можливість модифікувати вже існуючі ліки, аби надати їм більшу активність, а також меншу токсичність та чутливість до механізмів резистентності.

З цих перегонів дослідники зробили висновок, що рано чи пізно бактерії стануть стійкими та модифікуються до нових версій. В наступні роки вчені займалися відкриттям нових груп антибіотиків та модифікація старих груп.

Наш час

Вже зараз через резистентність обмежений вибір для лікування бактеріальних інфекцій, що приводить до високої захворюваності та смертності. Щорічно в США бактерії заражають 2 млн людей, хвороби яких стійкі до антибіотиків, через це помирає як мінімум 23 тис. людей.

Існують альтернативи антибіотикам – пасивна імунізація (вакцинація) та фагова терапія (лікування за допомогою вірусів, до прикладу, бактеріофагів), але дослідники продовжують шукати більш ефективні форми лікарняних препаратів. Більшість протимікробних препаратів, котрі використовують сьогодні, виділили в «золоту еру» з ґрунту. Але подальше вивчення цієї екологічної сфери не привело до появи нових класів.

Можливі нові підходи — дослідження інших екологічних сфер, до прикладу, морського середовища, запозичення антимікробних речовин у тварин та рослин, імітація природних бактерій та грибів, а також використання повністю синтетичних ліків, як це було за перших роки епохи антибіотиків.

На відміну від нових лікарських засобів від раку або рідкісних захворювань, ціни на антибіотики залишаються низькими, тому у фармацевтичних компаній мало стимулів для розробки нових препаратів. Тому інвестори уникають стартапи, котрі хочуть перемогти резистентність супербактерій. З 2003 до 2013 року менш як 5% венчурних інвестицій були саме у фармацевтичні дослідження та різноманітні розробки.

Чотири роки назад фармацевтична компанія Tetraphase Pharmaceuticals оцінювалась в суму $2 млрд, зараз її акції продаються за $0,7. Аби вижити, компанія скоротила дослідження, персонал та кількість препаратів, що знаходяться в розробці. Вона зосередила свої зусилля на просунення препарату, котрий бореться з тяжкими інфекціями черевної порожнини.

Великі виробники поступово йдуть з ринку антибіотиків, залишаючи безліч продуктів у руках стартапів. Але більшість нових антибіотиків погано продаються, так, як лікарі тримають їх про запас для тяжчих випадків.

Стартап-виробник антибіотиків Achaogen подав заявку про банкрутство вже через рік після отримання дозволу на препарат для лікування інфекцій сечовивідних шляхів. У пробірці лікарський засіб вбивав стійкі штами. Колись ринкова вартість компанії сягала $1 млрд, а в червні 2019 року її продали за $16 млн на аукціоні для банкрутів.

Еволюція антибіотиків: історія з давніх-давен до нашого часу. Частина 2

Дрібні виробники часто концентруються на розробці антибіотиків, які дорого коштують, проти рідких стійких штамів, про котрі часто пишуть у ЗМІ. Але вони не приділяють увагу частково стійким штамам, з якими лікарі регулярно зустрічаються на практиці.

Біотехнологічний стартап Procarta Biosystems розробляє нові методи боротьби з резистентністю протимікробних препаратів. Проєкт залучив 1,5 млн євро інвестиційних коштів від фонду Novo Holdings REPAIR. Головний продукт Procarta, PRO-202 знаходиться на стадії доклінічного розвитку для лікування складних інфекцій сечовивідних шляхів (CUTI) та складних внутрішньочеревних інфекцій (CIAI), викликаних групою патогенних організмів ESKAPE, включаючи золотистий стафілокок та паличку Фридлендера (викликає пневмонію та менінгіт).

БІЛЬШЕ ЦІКАВОГО: